Sëmundjet malinje dhe imunosupresioni

Të gjithë agjentët klasik alkilues kanë të përbashkët mekanizmin e ngjashëm të veprimit dhe të rezistencës. Agjentët alkilues formojnë lidhje kovalente me acide nukleike dhe me proteine. Pozita N-7 e guaninës është vend i zakonshëm i lidhjes. Disa nga agjentët alkilues janë bifunksional dhe kanë dy grupe reaktive me të cilat formojnë lidhje intra ose interzingjirore. Agjentët tjerë formojnë vetën lidhje një-zingjirore. Lidhjet një-zingjirore janë shumë të shpeshta dhe shkaktojnë shkëputje në ADN. Dakarbazina, prokarbazina, altretamina, ifosfamidi, ciklofosfamidi dhe të gjitha nitrozoureat duhen të aktivizohen para se të shkaktojnë alkilimin. Agjentët tjerë alkilues veprojnë pa aktivizim paraprak.

Citostatikët natyror

Mekanizmi i veprimit:

Siç mund të pritet prej substancave të përfituara nga burimet e ndryshme, antineoplastikët natyral kanë mekanizma të ndryshëm të veprimit. Kamptotecinët, taksanët dhe vinka alkaloidet janë specifikë për ciklinë qelizor ndërsa agjentët e tjerë antineoplastik natyror janë jospecifik.

Disa antineoplastikë natyror kanë mekanizëm të përbashkët të veprimit. L-Asparaginaza e bënë shpenzimin e asparaginës (një amino acidi të rëndësishëm) të qelizave kanceroze . Kjo rezulton me inhibimin e sintezës proteinike dhe vdekjen e qelizës.

Antibiotikët antitumoral tentojnë të lidhen për ADN dhe të inhibojnë ARN dhe sintezën proteinike. Mitomicina vepron poashtu si alkilator mono ose bifunksional i ADN dhe krijon lidhje të kryqëzuara të ADN dhe shkëputje të njërit zingjir. Bleomicina shkakton shkëputje oksidative të ADN që rezulton me dëmtim të njërit ose të dy zingjirëve të ADN.

Antraciklinëet dhe antracendionet shkaktojnë vdekjen qelizore përmes disa mekanizmave duke përfshirë formimin e radikaleve të lira dhe interponimin në ADN. Mekanizmi më i rëndësishëm është inhibimi i topoizomerazës II, enzim përgjegjës për riparimin dhe spiralizimin e ADN. Valrubicina dhe analogët e N-acilantraciklinës, në krahasim me antraciklinet tjera, nuk lidhen aq fortë me ADN. Valrubicina inhibon inkorporimin e timidinës dhe uridinës në ADN dhe ARN më shpejtë dhe në shkallë më të lartë se doksorubicina. Për këtë arsye valrubicina inhibon sintezën e ADN dhe ARN në një masë më të madhe se doksorubicina. Metabolitët aktivë të valrubicinës inhibojnë topoizomerazën II, enzim që është aktiv gjatë procesit të transkriptimit të ADN. Vetë valrubicina nuk ndikon në topoizomerazën II. Antraciklinet mund (potencialisht) të rrisin ndjeshmërinë e substancave tjera ndaj radiacionit dhe të shkaktojnë reakcion rikujtues të radiacionit si pasojë e riaktivizimit të radikaleve të lira.

Analogët e kamptotecinës kanë mekanizëm të përbashkët të veprimit. Këta agjentë janë inhibuesit e parë të topoizomerazës I të aplikuar klinikisht. Topoizomeraza I është enzim celular që merr pjesë në mirëmbajtjen e strukturës topografike dhe relaksimin e torzio-distendimit të ADN gjatë translacionit, transkripcionit dhe mitozës. Kamptotecina intereagon me ADN-topoizomerazë I komplekset dhe inhibon dërgimin e zingjirëve të ADN që rezulton me këputje perzistente një-zingjirore të ADN. Sinteza e vazhdueshme e ADN paraqitet si nevojë për shkak të citotoksicitetit dhe këputjes dy-zingjirore. Irinotekani metabolizohet në SN-38, që është topoizomerazë-inhibues 1000 herë më potent. Këta agjentë kanë poashtu efekt anti-viral dhe e rrisin ndjeshmërinë e substancave të ndryshme ndaj rrezatimit.

Taksanet dhe vinka alkaloidët veprojnë në tubulin, që është një protein i cili polimerizohet në mikrotubuj të boshtit mitotik e që vërehen gjatë metafazës. Këta agjentë lidhen për pjesë të ndryshme të molekulës së tubulinës. Taksanet përkrahin formimin e mikrotubujve dhe pengojnë shkatërrimin e tyre. Vinka alkaloidët pengojnë formimin e mikrotubujve.

Një veti e rëndësishme, karakteristike për shumë nga këto komponime është rruga e përbashkët e rezistencës. Rezistenca multimedikamentoze realizohet përmes një tejeksponimi të P170 glukoproteinës. Ky protein i membranës funksionon si një pompë e varur prej energjisë në qelizat rezistente dhe hudhë jashtë qelizës agjentët antineoplastik. Shumë komponime , e në mes të tyre ciklosporinet, valspodari (PSC-833, analog i ciklosporinës), dhe verapamila mund të bllokojnë këtë proteinë dhe të anulojnë rezistencën. Rezistenca e kryqëzuar tek këta agjentë mund të vërehet në ato raste kur rezistenca multimedikamentoze është mekanizëm i përbashkët i rezistencës.

Antimetabolitët

Mekanizmi i veprimit:

Të gjithë këta agjentë janë specifik për ciklinë qelizor. Ky fakt është i rëndësishëm sepse shpesh efikasiteti dhe toksiciteti kanë varësi të madhe jo vetëm nga koncentrimi i arritur në gjak, por edhe nga zgjatja e eksponimit. Mekanizmi specifik i veprimit ndryshon brenda këtyre agjentëve, por në përgjithësi, të gjitha ato imitojnë substratet natyrale dhe pengojnë aktivitetin e acideve nukleike.

Metotreksati lidhet me dihidrofolat reduktazën, një enzim të nevojshëm për aktivizimin e acidit folik. Kjo dukuri zvogëlon numrin e folateve të redukuara që nevojiten për të dhënë fragmente një-karbonike të nevojshme për sintezën e ADN. Bllokada e tillë enzimatike mund të tejkalohet në qeliza jokanceroze të gjitarëve me kalcium leukovorin, një formë e redukuar e acidit që mund të kontribuojë me fragmentin një-karbonik të nevojshëm.

Fluorouracili dhe floksuridina imitojnë nukleozidet natyrale dhe inkorporohen në ADN ose në ARN dhe shkaktojnë dëmtimin e tyre. Ato poashtu mund të bllokojnë timidilat sintetazën, një enzim që është i nevojshëm për sintezën e ADN. Bllokada e mëvonshme është e përforcuar nga kalcium leukovorina. Paralelisht me përmirësimin e efikasitetit terapeutik ky agjent e rrit edhe toksicitetin gastrointestinal që shfaqet me mukozitë dhe diarre. Citarabina trefosforilohet në një agjent i cili është i aftë të bllokojë aktivitetin e ADN polimerazës, duke stopuar zgjatjen e zingjirëve. Ngjashëm me fluorouracilinë, citarabina poashtu inkorporohet në ADN.Hidroksiurea është inhibitor selektiv i ADN që lidhet me ribonukleotid reduktazë. Sinteza e ARN nuk është e prekur.

Antagonistët purinë, merkaptopurina dhe tioguanina, janë praktikisht të zëvendësueshme mes vete. Merkaptopurina aktivizohet dhe kalon në formë nukleotide dhe pastaj pengon aktivitetet biokimike të purineve ose inkorporohet në ADN. Metabolizimi i merkaptopurinës bllokohet nga alopurinoli. Administrimi konkurent kërkon një reduktim të dukshëm të dozës. Tioguanina vepron në mënyrë të ngjashme me merkaptopurinën, por metabolizimi i saj nuk bllokohet nga alopurinoli.

Kladribilina i ngjan fludarabinës me mekanizëm të veprimit por spektri i veprimeve antitumorale të tyre nuk është identik. Mekanizmi i pentostatinës ndryshon nga mekanizmi i të dy agjentëve të lartpërmendur. Pentostatina e inhibon në mënyrë ireverzibile adenozin deaminazën, një enzim që bënë shkëputjen e deoksiadenozinës në deoksiinozinë.. Të tre agjentët përfundimisht dëmtojnë ribonukleotid reduktazën; pentostatina e arrin këtë në mënyrë direkte ndërsa kladribina dhe fludarabina duhet së pari të fosforilohen për të qenë aktive.

DAKARBAZINA

Indikacionet:

Sarkomat e indit të butë, mielomat, sëmundjen Hodgkins, karcinomën e gjëndrës tiroide etj.

Vërejtje të posaçme:

Si ciklofosfamidi.

Veprimet anësore:

Nekrozë e indit në vendin e injektimit, pështirosje dhe vjellje të theksuara, mielosuprimim, alopeci, parestezi, anoreksi.

Dozimi:

Sipas skemës

Format farmaceutike dhe dozat:

Injekcione: 100 mg, 200 mg

DOKSORUBICINA

Indikacionet:

Leukemia, limfoma, mieloma multiple, tumore të ovareve dhe testisëve, neuroblastoma, karcinoma të pjesëve të ndryshme të trupit.

Vërejtje të posaçme:

Si ciklofosfamidi.

Veprimet anësore:

Si dakarbazina

Dozimi:

Sipas skemës.

Format farmaceutike dhe dozat:

Injekcione: 10 mg, 50 mg

Injekcione me lipozome: 200 mg/10mL

CIKLOFOSFAMIDI

Indikacionet:

Limfoma Hodgkins dhe të tjera, leukemia limfocitike kronike, leukemia granulocitike kronike karcinomë ovaresh, testikulare, endometriale dhe të mushkërive.

Vërejtje të posaçme:

Si klorambucili, insuficiencë renale dhe hepatike.

Veprimet anësore:

Alopeci, sterilitet, amenore, pështirosje, vjellje, stomatite.

Dozimi:

Sipas skemës

Format farmaceutike dhe dozat:

Tableta: 25 mg, 50 mg

Injekcione: 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g, 2 g

FLUOROURACILI

Indikacionet:

Kancer të sistemit gastro-intestinal, tumorët solid.

Vërejtje të posaçme:

Si dakarbazina.

Veprimet anësore:

Çrregullime gastro-intestinale, pështirosje dhe vjellje, mielosuprimim, etj

Dozimi:

Sipas skemës.

Format farmaceutike dhe dozat:

Injekcione: 250 mg/5mL, 250 mg/10mL, 500 mg/10mL, 1 g/20mL

HIDROKSIUREA

Indikacionet:

Leukemia kronike mieloide, nganjëherë policitemi.

Vërejtje të posaçme:

Si citostatikët tjerë.

Veprimet anësore:

Si citostatikët tjerë, më së shpeshti mielosupresioni, pështirosje, reakcione në lëkurë.

Dozimi:

20-30 mg/kg në ditë ose 80 mg/kg çdo të tretën ditë.

Format farmaceutike dhe dozat:

Kapsulla: 500 mg

KLORAMBUCILI

Indikacionet:

Leukemia limfocitike kronike, karcinoma e ovareve dhe e gjirit, sëmundja Hodgkins, imunosupresion.

Vërejtje të posaçme:

Tek pacientët me konvulzione supreson palcën ashtrore.

Veprimet anësore:

Mielosuprimim, leukopeni, anemi, pështirosje.

Dozimi:

100-200 mcg/kg 4-8 javë

Format farmaceutike dhe dozat:

Tableta: 2 mg, 5 mg

KLORMETINI (MUSTINI)

Indikacionet:

Sëmundja Hodgkins,

Vërejtje të posaçme:

Si citostatikët tjerë, kujdes gjatë përdorimit! Pluhuri i sapotretur për injekcion jepet në infuzion I.V. të shpejtë; dalja paravenoze shkakton nekroza të rënda të indit.

Veprimet anësore:

Si citostatikët tjerë, iritues për indet.

Dozimi:

Përdoret shumë rrallë në ditët e sotme ngase është shumë toksik dhe shkakton shumë vjellje.

Format farmaceutike dhe dozat:

Injekcione: 10 mg

MERKAPTOPURINA

Indikacionet:

Leukemia akute.

Vërejtje të posaçme:

Si dakarbazina.

Veprimet anësore:

Doza e merkaptopurinës duhet të reduktohet nëse njëkohësisht merret edhe alopurinoli pasi që interferon me metabolizmin e tij.

Dozimi:

Sipas skemës

Format farmaceutike dhe dozat:

Tableta të veshura: 50 mg

MELFALANI

Indikacionet:

Mielomat dhe nganjëherë tumorët solid e limfomat

Vërejtje të posaçme:

Si citostatikët tjerë, insuficienca renale.

Veprimet anësore:

Si citostatikët tjerë.

Dozimi:

Oralisht: 150-300 mcg/kg në ditë 4-6 ditë, të përsëritet çdo 4-8 javë.

Format farmaceutike dhe dozat:

Tableta: 2 mg, 5 mg

METOTREKSATI

Indikacionet:

Terapi mbajtëse në leukeminë limfoblastike te fëmijët, koriokarcinoma, limfoma (jo Hodgins), tumorët solid, artriti reumatizmal, psoriazë

Vërejtje të posaçme:

Si citostatikët tjerë, insuficiencë renale; të shmanget përdorimi në porfiri

Veprimet anësore:

Shih citostatikët tjerë

Dozimi:

Oralisht, në leukemi te fëmijët: 15 mg/m² në javë, në kombinim me barnat tjerë.

Format farmaceutike dhe dozat:

Tableta: 2.5 mg, 10 mg

Tretësirë për injekcion: 2.5 mg, 25 mg (si kripë Na), 100 mg

IRINOTEKANI

Indikacionet:

Trajtimi i karcinomave kolonorektale rezistente në terapi me fluorouracil.

Kundërindikacionet:

Hipersenzitiviteti.

Veprimet anësore:

SNQ: insomnia, akatizia, mundim, astenia, kokëdhembje.

SKV: vazodilatim, edemë.

SGI: nauzea, konstipacion, vjellje, stomatit, anoreksi, flatulim, konstipacion, shtangime abdominale.

Hematologjike: leukopeni, neutropeni, anemi.

Metabolike: humbje peshe, dehidrim, fosfataza alkaline dhe AST të rritura.

SR: Dispnea, koll, riniti. Lëkura: alopeci, ekzantemë, djersitje.

Të tjera: ethe, dhembje trupi, infeksione minore.

Dozimi:

125 mg/m² I.V. infuzion gjatë 90 minutash. Rekomandohet që ky trajtim të bëhet 1 herë në javë, gjatë 4 javëve që duhet të pasojë me 2 javë pushim nga terapia. Dozat gjatë trajtimit mund të akordohen më tutje varësisht prej tolerimit dhe efektit të medikamentit.

Format farmaceutike dhe dozat:

Injekcione: 100 mg / 5mL.

VINKRISTINA

Indikacionet:

Leukemia akute, limfomat dhe disa tumorë solid

Vërejtje të posaçme:

Si citostatikët tjerë, insuficiencë renale,

Kundërindikacionet:

Si citostatikët tjerë, nuk përdoret intratekal.

Veprimet anësore:

Si citostatikët tjerë.

Dozimi:

Simbas skemës.

Format farmaceutike dhe dozat:

Tretësirë për injekcion: 1mg/mL, 2mg/mL

8.2 BARNAT QË NDIKOJNË NË PËRGJEGJJEN IMUNE

Imunosupresivët

Mekanizmi i veprimit:

Për shkak të kompleksitetit të sistemit imun, agjentët imunosupresivë mund të veprojnë në një ose më shumë pika nga një numër i madh i vendveprimeve të mundshme. Për këtë arsye gjatë trajtimit me substancë të caktuar imunosupresive përgjegjja imune nuk është e shkallës së njëjtë në të gjitha pjesët e sistemit imunologjik. P.sh. mofetil mikofenolati e inhibon sintezën e purineve limfocitare, takrolimusi e inhibon kalcineurinën (enzim i involvuar në proliferimin e T qelizave) dhe citokinet cak-specifike të sirolimusit poashtu ndikojnë në proliferimin e T qelizave. Është me rëndësi të përmendet se më lehtë inhibohet përgjegjja imune primare se sa ajo sekondare. Nëse ka ardhë deri tek aktivizimi i qelizave memoruese efekti i imunosupresivëve është shumë më i vogël. Deri sa barnat imunosupresive ushtrojnë veprim antiinflamator, jo të gjithë barnat antialergjike kanë efekt imunosupresiv. Klinicistët duhet të kuptojnë se agjentët imunosupresiv, për shkak të toksicitetit të tyre potencial serioz, janë joadekuate për rolin e barnave antiinflamatore të rradhës së parë në ato raste kur procesi inflamator nuk përfshin sistemin imun.

Hapi fillestar në gjenerimin e përgjegjjes imune është njohja e një stimuluesi antigjenik nga ana e qelizave ndihmëse T. Si duket ciklosporina pengon aftësinë e përgjegjjes imune të këtyre qelizave ndaj stimulimit antigjenik.Për këtë arsye, aktivizimi i T qelizave është i inhibuar sepse qelizat ndihmëse janë të penguara në dërgimin e mesazheve me ndërmjetësimin e interleukinës-2 dhe interleukinës-6. Kortikosteroidet mund të veprojnë një hap më heret (procesi, i ndërmjetësuar nga makrofagët, gjatë të cilit qelizave ndihmëse T i prezentohet antigjeni, është i penguar) ose një hap më vonë (p.sh. inhibimi i proliferimit dhe/ose i diferencimit të qelizave T dhe B të aktivizuara) se ciklosporinet. Azatioprina, ciklofosfamidi dhe metotreksati poashtu pengojnë proliferimin dhe diferencimin e qelizave B dhe qelizave citotoksike T në plazma qeliza dhe qeliza T të aktivizuara. Pa marrë parasysh se ciklosporina dhe takrolimusi nuk janë të ngjajshëm kimikisht ato posedojnë mekanizëm unik të veprimit: që të dyjat pengojnë aktivatorët e T qelizave.

AZATIOPRINA

Indikacionet:

Parandalim i largimit të transplanteve, sëmundje autoimune.

Vërejtje të posaçme:

Insuficiencë renale, rrit rrezikun nga neoplazitë, çrregullim i funksionit hepatik.

Kundërindikacionet:

Tejndjeshmëri ndaj azatioprinës; në shtatzani dhe laktacion.

Veprimet anësore:

Ethe, hipotension, predispozitë e rritur ndaj infeksioneve, pështirosje, anoreksi, diarre, trombocitopeni, leukopeni, anemi.

Dozimi:

Oralisht ose I.V. që zgjat së paku 1 min.: ( e pasuar nga 50 mL NaCl) ose infuzion. Në sëmundjet autoimune 1-3 mg/kg në ditë e përshtatur sipas nevojës.

Në parandalimin e mospranimit të transplantateve fillimisht 5 mg/kg e përshtatur në bazë të përgjegjjes në intervalin 1-4 mg/kg në ditë.

Format farmaceutike dhe dozat:

Tableta: 50 mg

CIKLOSPORINA

Indikacionet:

Parandalimi i hudhjes së transplantateve të palcës ashtrore, veshkeve, mëlqisë, pakreasit, zemrës dhe transplantimit zemër-mushkëri si dhe për profilaksë dhe trajtim të sëmundjeve: transplantati kundër nikoqirit ( graft-versus-host).

Kundërindikacionet:

I kontraindikuar tek pacientët me tejndjeshmëri në bar.

Veprimet anësore:

Tremor, kokëdhembje, konfuzion, hipertension, sinuzit, pështirosje, vjellje, diarre, nefrotoksicitet, anemi, leukopeni, trombocitopeni, anemi hemolitike, hepatotoksicitet, infeksione, anafilaksë, ginekomasti.

Dozimi:

Të rriturit dhe fëmijët: 15 mg/kg P.O. 4-12 orë para transplantimit dhe vazhdohet postoperativisht çdo ditë 1-2 javë . Pastaj doza zvogëlohet 5% çdo javë deri në dozën mbajtëse prej 5-10 mg/kg në ditë. Dozimi alternativ është 5-6 mg/kg I.V. 4-12 orë para transplantimit. Dozimi postoperativ të vazhdohet derisa pacienti toleron formën orale të trajtimit.

Format farmaceutike dhe dozat:

Solucion oral: 100mg/mL.

Injekcione: 50mg/mL

Kapsulla: 25mg, 50mg, 100mg

8.3 HORMONET SEKSUALE DHE ANTAGONISTËT E HORMONEVE NË SËMUNDJET MALINJE

STILBESTROLI

Indikacionet:

Kancer gjiri tek gratë postmenopauzale dhe rrallë në kancer prostate.

Vërejtje të posaçme:

Sëmundje kardiovaskulare, insuficiencë renale,

Veprimet anësore:

Retencion i Na me edemë, tromboemboli, impotencë, gjinekomasti, pështirosje, gjakderdhje me ndërprerjen e trajtimit te gratë

Dozimi:

Kancer i gjirit: 10-20 mg në ditë

Kancer prostate: 1-3 mg në ditë

Format farmaceutike dhe dozat:

Tableta: 1mg

TAMOKSIFENI

Indikacionet:

Trajtimi i kancerit të gjirit estrogjen pozitiv,

Vërejtje të posaçme:

Ajtje të ovareve (cistike) te gratë premenopauzale, hiperkalcemi, ndryshime të endometriumit.

Kundërindikacionet:

Shtatzani, dhe laktacion.

Veprimet anësore:

Gjakderdhje vaginale, suprimim i menstruacioneve, pruritus vulvae, dhembje koke, rënie të numrit të rruzave të gjakut, çrregullime gastro-intestinale, sindromi Stevens-Johnson, çrregullime të të pamurit.

Dozimi:

Kancer gjiri: 20 mg në ditë

Infertilitet anovulator: 20 mg në ditë; në ditën e 2-të, 3-të, 4-të dhe të 5-të të ciklit. Nëse është e nevojshme doza ditore mund të rritet në 40 mg e pastaj në 80 mg për ciklet pasuese të mjekimit, nëse janë ciklet e parregullta fillohet me kurë iniciale në çfarëdo dite me kurë pasuese që fillon 45 ditë më vonë , ose nëse paraqiten menstruacionet ,në ditën e dytë të ciklit.

Format farmaceutike dhe dozat:

Tableta: 10mg, 20mg, 40mg