Hyrja dhe deklarata e problemit

1.   Hyrja

Gjysma e dytë e shekullit të kaluar ka qenë dëshmitare e zhvillimeve të shumicës së barnave që përdoren sot. Futja e këtyre barnave ka çuar te ndryshimet dramatike në praktikën medicinale pasi që ka mundësuar për herë të parë tretman efektiv për shumë sëmundje të rëndomta siç janë hipertensioni, angina pektoris, depresioni, skizofrenia, limfomat dhe leukemitë, të përmendim vetëm disa prej tyre.

Qysh nga fillimi i terapisë moderne është vërejtur që ka variabilitet substancial ndërmjet pacientëve si në efikasitet terapeutik ashtu edhe në shfaqjen e efekteve anësore. Për më tepër, për shumicën e klasave të barnave (inhibitorët e konversionit të angiotenzinës, antagonistët e beta-adrenoreceptorëve, inhibitorët selektiv të rimarrjes së serotoninës, antidepresantët treciklikë, statinet, beta-agonistët) një proporcion signifikant i pacientëve nuk do të reagojnë, ose do të reagojnë parcialisht kur është përdorur dozë standarde e një bari të përveçëm. Njohuria që doza është prediktor i varfër i përgjigjes terapeutike ka stimuluar përpjekjet në sqarimin e mekanizmave përgjegjës.

Nga këto studime është bërë e dukshme që niveli me të cilin barnat eliminohen nga trupi tregojnë ndryshime substanciale interindividuale. Në veçanti, enzimet që metabolizojnë barnat janë identifikuar që luajnë rol kryesor në procesin e eliminimit të shumicës së barnave. Pasi që optimizimi individual i dozimit të këtyre barnave në praktikën klinike është i vështirë, atëherë pasojnë tretmanet suboptimale, periodat e zgjatura të hulumtimeve,   gabimet   dhe   jo-kompliansa   me   rritje   konsekuente   të   morbiditetit, mortalitetit dhe shpenzimeve. Për këtë arsye, janë shpenzuar përpjekje të konsiderueshme për  të  identifikuar  mekanizmat  të  cilave  u  nënshtrohen  përgjigjet  e  barnave  me variabilitet të dukshëm. Si mekanizma të mundshëm, heterogjeniteti i sëmundjeve dhe variablat  klinike  siç  janë  mosha,  gjinia,  dieta,  ko-administrimi  i  barnave,  funksionet renale dhe hepatike janë identifikuar gjithashtu. Bashkë me këta faktorë është gjetur që faktorët gjenetik të involvuar në dispozicionin e barnave (absorbimi, distribuimi, metabolizmi dhe eliminimi) mund të modifikojnë përgjigjen e barit ose janë faktorë të rrezikut për efekte anësore të barnave.

2.   Lindja e farmakogjenetikës

Faktorët gjenetik është sugjeruar, varësisht nga bari, që përbëjnë prej 20% deri 90% të variablave në dispozicionin dhe efektin e barit. Koncepti që faktorët gjenetik të cilët alterojnë farmakokinetikën dhe farmakodinamikën e barit mund të jenë përgjegjës për përgjigje të alteruar te disa pacientë ka evoluar në fund të ’50-tave të shekullit të kaluar. Në atë kohë është demonstruar që deficienca e trashëguar e glukozë-6-fosfat dehidrogjenazës ka qenë përgjegjëse për hemolizën e rëndë të vërejtur te disa pacientë të cilët i janë ekspozuar antimalarikut primakinë. Ky zbulim gjithashtu dha shpjegim pse hemoliza  primarisht  e  indukuar  nga  primakina  prekte  Amerikanët  Afrikanë  –  kjo deficiencë shfaqej në frekuencë shumë më të madhe në këtë grup etnik dhe vërehej rrallë te pasardhësit e Kaukazianëve të Europës Veriore, Perëndimore dhe Lindore.

Më 1959, Vogel farkoi termin “farmakogjenetikë” për të përshkruar një disciplinë të re shkencore që ka të bëjë me ndryshimet e trashëguara në përgjigjen e barnave.. Në vitet e fundit, ka hyrë termi farmakogjenomikë për të përshkruar tranzicionin progresiv nga gjenetika te gjenomika duke ditur që gjenomi është më shumë se shuma e gjeneve. Kjo promovon një element shtesë të qasjes së gjerë gjenomike për të identifikuar gjenet të cilat kontribuojnë te ndonjë sëmundje specifike. Farmakogjenetika përkufizohet si studim i variacioneve interindividuale në sekuencat e ADN –së në relacion me dispozicionin e barit  (farmakokinetika)  ose  veprimit  të  barit  (farmakodinamika)  e  cila  mund  te influencojë përgjigjen klinike. Në kontrast me këtë, farmakogjenomika përkufizohet më gjerësisht si aplikim i teknologjisë gjenomike për të sqaruar ndjeshmërinë e sëmundjes, zbulimin e barnave, funksionin farmakologjik, dispozicionin e barit dhe përgjigjen terapeutike. Kjo qasje do të udhëheqë deri te klasifikimet e sëmundjeve në nivelin molekular.  Për  më  tepër,  identifikimi  i  gjeneve  të  reja  të  sëmundjeve,  do  të  japë shënjestra të reja të barnave. Nga 30,000 sëmundje të njohura deri më tash, nuk ka trajtim me barna ose përmirësim të trajtimit me barna për më shumë se 100 deri 150 sëmundje kryesore të rëndomta. Barnat e përdorura sot shënjestrojnë përafërsisht 500 shënjestra aktive biologjike farmakologjike dhe është një shpresë e madhe që janë së paku 3,000 deri 10,000 shënjestra që mund të shënjestrohen nga barnat.

3.   Farmakogjenetika dhe terapeutika

Reaksionet e rënda anësore të barnave (RAB) siç janë hepatotoksiciteti ose aritmitë e indukuara nga barnat vazhdojnë të jenë problem signifikant për zhvillimin si edhe për fazën e postmarketingut të barnave të reja. RAB rrisin morbiditetin dhe mortalitetin dhe shoqërohen me harxhime të konsiderueshme të sistemit shëndetësor. Linja kohore e këtij problemi është theksuar nga studimi i kohëve të fundit që efektet anësore të barnave mund të jenë përgjegjëse për më shumë se 100,000 vdekje në vit në ShBA dhe përbëjnë rreth 5% të pranimeve në spitale. Studimet e kohëve të fundit indikojnë që faktorët gjenetik luajnë një rol në patogjenezën e RAB si të atyre të parashikueshme ashtu edhe të atyre të paparashikueshme. Është sugjeruar që terapia me barna e bazuar në veçoritë gjenetike të pacientit mundet jo vetëm të rezultojë me përgjigje të përmirësuar por gjithashtu me reduktim të rëndësishëm klinik të RAB. Për shembull, Philips dhe bashkëpunëtorët kanë identifikuar në rishikimin e tyre sistematik 27 barna të cituara në studimet e RAB. Në mes të atyre barnave, 59% janë metabolizuar nga së paku një enzim me alele variante të njohura që shkaktojnë metabolizëm të dobësuar. Në kontrast me këtë, vetëm 7 deri 20% të barnave të selektuara me randomizim janë metabolizuar nga enzimet të cilat janë të njohura me ekspresion polimorfik. Kjo analiza sugjeron që variabiliteti gjenetik në metabolizmin enzimatik të barnave është kontribuues për incidentet e RAB.

4.   Farmakogjenetika dhe zhvillimi i barnave

Në  të  gjithë  botën,  aplikacionet  për  barnave  të  reja  janë  në  rënje  edhepse  numri  i entiteteve te reja kimike (ERK – NCE ang) të shoshitura është rritur me përdorimin e teknologjive me rendimente të larta. Nëntëdhjetë përqind e kandidatëve të rij të selektuar nga faza paraklinike dështojnë gjatë zhvillimit klinik. Në 80% prej këtyre barnave që hyjnë në hulumtimet klinike, përgjegjja e dobët ose efektet anësore janë arsye për përfundim të zhvillimit. Për këtë, është nevojë urgjente për të rritur shkallën e suksesit. Një  rrugë  për  përmirësim  të  shkallës  së  suksesit  është  të  identifikojë  respondentët potencial dhe jo-respondentët në barin i cili është nën hulumtime në bazë të testimit gjenetik para përfshirjes në hulumtim klinik. Është shpresuar që kjo qasje jo vetëm që do të rris shkallën e suksesit por do të çojë në reduktim të numrit të pacientëve të nevojshëm për  të  demonstruar  efikasitetin  e  barit.  Si  konsekuencë,  koha  për  fazën  klinike  të zhvillimit të barit do të mund të shkurtohej dhe kostoja të zvogëlohet. Megjithatë, janë limitimet në relacion me sigurinë për këtë qasje. Së paku një deri dy barna janë tërhequr çdo vit nga tregu për shkak të RAB serioze. Shembujt e kohëve të fundit përfshijnë troglitazon-in, mibefradil-in, disa fluorokinolone të reja, cerivastatin-ën dhe rofekoksib- in* (*shënim i përkthyesit). Pasi që vetëm një numër i vogël i pacientëve kanë përjetuar këto RAB të rënda, është shumë e mundshme që faktorët gjenetik i predispozojnë këta pacientë drejt toksicitetit. Tërheqja e barit është shoqëruar me shpenzime enorme të industrive farmaceutike pasi që kostoja e zhvillimit të një bari është 500 deri 700 milion Euro dhe merr kohë gjatë fazave të ndryshme paraklinike dhe klinike. Industria, dhe gjithashtu edhe shoqëria, nuk mund t’ia lejojë vetes këto tërheqje, pasi që të dhënat e fundit indikojnë që rënja e numrit të barnave të aprovuara në ShBA është duke arritur pikën kritike dhe që aplikacionet në të gjithë botën për barna të reja janë duke shkuar teposhtë. Identifikimi i faktorëve gjenetik të shoqëruar me RAB të rënda do të mund të kursente disa prej këtyre barnave.

5.   Farmakogjenetikët dhe përshkrimi i shënjestruar

Me sekuencën komplete të gjenomit human tashmë në dispozicion, është shpresuar që shënjestrimi me barna do të jetë së shpejti një realitet. Shpresat janë që me përdorimin e informacionit  gjenomik,  ne  do  të  jemi  në  gjendje  të  parashikojmë  përgjigjet  e mundshme individuale në barna dhe të selektojmë dozën përkatëse. Kjo do të mundësojë mbërritjen e përgjigjes optimale terapeutike, duke shmangur dështimet terapeutike dhe duke minimizuar efektet anësore dhe toksicitetin. Edhepse shumë gjene përgjegjëse për ndryshimet e trashëguara në metabolizëm, transport dhe veprim të barnave janë identifikuar, kjo dituri nuk është transliteruar në praktikë klinike. Me përjashtim të disa shembujve të enzimeve që metabolizojnë barnat, kontributi i polimorfizmit gjenetik te ndryshimet individuale në veprimet e barnave dhe toksicitetit të tyre nuk është mirë i njohur. Për më tepër, shumica e këtyre studimeve është fokusuar në konsekuencat e një polimorfizmi  të  një  gjeni  të  vetëm  për  përgjigjen  e  alteruar  të  barit.  Kjo  qasje, megjithatë, nuk merr parasysh faktin që fenotipi i përgjigjes së barit sikurse te shumica e fenotipeve është një çështje komplekse poligjenike me faktorë jo-gjenetik të cilët kontribuojnë në manifestimin e fenotipit.

6.   Limitimet e farmakogjentikës

Përmasa e faktorëve gjenetik të cilët kontribuojnë në fenotipin e përgjigjes/toksicitetit të barit do të varet nëse gjeni kandidat do të jetë me efekt të madh, mesatar ose minor. Ekzistojnë gjithashtu edhe koncepte të gabuara në lidhje me informacionin e marrë nga testi  farmakogjenetik.  Edhe  në  rastin  e  veprimit  maksimal  të  gjenit,  prezenca  ose mungesa e mutacionit nuk do të japë “po” ose “jo” të drejtpërdrejtë në përgjigje por simbas të gjitha gjasave në subjektin me mutacionin e dhënë, një ngjarje ose do të shfaqet ose jo. Vlera më e lartë parashikuese e testit gjenetik do të jetë e observuar për gjenet me efektet më të mëdha. Në rast të enzimeve që metabolizojnë barnat, mutacionet që çojnë në humbje të funksionit do të rezultojë në koncentrime më të larta të barit. Nëse këto koncentrime të larta shoqërohen me toksicitet, është shumë e mundshme që pacienti i cili ka këtë gjenotip do të zhvillojë toksicitet të rritur, duke i ofruar pacientit dozë të njëjtë të përshkruar të barit sikurse edhe pacientëve të cilët bartin tipin e egër të gjenit. Megjithatë, vlera negative parashikuese (mundësia që pacienti pa mutacion nuk do të ketë toksicitet) mund të jetë më parë e dobët nëse faktorët jo-gjenetik të cilët çojnë në koncentrime të larta të barit (të cilat janë të shoqëruara me toksicitet të barit) janë neglizhuar. Nëse pacienti i cili bart tipin e gjenit të egër trajtohet njëkohësisht me një bar i cili inhibon enzimin, pacienti do të zhvillojë fenotipin e koncentrimit të lartë i cili rëndom është i shoqëruar me prezencën e dy aleleve mutante, një fenomen i njohur is “fenokopjim”. Duke neglizhuar impaktin e faktorëve jo-gjenetik në manifestimin e përgjigjes së fenotipit të barit ka çuar te pohimet që gjenotipizimi për alelet deficiente të tiopurinë S- metiltransferazës   (TPMT)   ka   vlerë   të   dobët   parashikuese   për   zhvillimin   e mielosupresionit të rëndë, i cili është parë me përdorimin e merkaptopurinës ose azatioprinës, Për këtë arsye është vitale që informacioni farmakogjenetik të përdoret për të përmirësuar vendimet për përshkrim dhe të konsiderohet bashkë me informacionet tjera kyçe në mënyrë holistike.

Njëra nga kufizimet kryesore, e cila ka prevenuar përdorimin e testimit farmakogjenetik në konditat klinike, është mungesa e hulumtimeve prospektive klinike të cilat demonstrojnë që testimet farmakogjenetike mund të ndihmojnë në selektimin e barit përkatës dhe dozës përkatëse për pacientin individual me qëllim që të arrihen përgjigje optimale terapeutike, duke shmangur dështimet terapeutike dhe duke minimizuar efektet anësore dhe toksicitetin. Hulumtimet e tashme shkencore farmakogjenetike të ndërmarra nga sektorët privat dhe publik shtrojnë nevojën për të adresuar këtë deficit.

Me progresin e shpejtë i cili është bërë në gjenetikën molekulare, shumë e më shumë gjene të cilat mund të alterojnë përgjigjen e barit do të identifikohen, pasi që përgjegjja e barit përfshin shumë gjene, vlerat pozitive dhe negative parashikuese të testimit farmakogjenetik do të përmirësohen duke kombinuar informacionet nga secili gjen kontribuues. Kështu me përparimet e bëra në teknologji, kostoja e gjenotipizimit do të jetë më shumë në dispozicion dhe do të jetë e mundshme të etablohet farmakogjenetika për optimizim të zhvillimit të barnave dhe të terapisë më barna.

Burimi: Pharmacogenetics – Toward improved treatment with medicines; Geneva, 2005

Përktheu: A. Mustafa, Mpharm